目前，292個(gè)品種的一致性評價(jià)工作全線啟動。除大部分基藥品種，還包括部分非基藥品種及腸溶片劑、緩釋膠囊等特殊劑型，考慮到許多品種最終會放棄評價(jià)、生物等效性(BE)豁免及藥學(xué)成本波動，仿制藥行業(yè)將面臨大洗牌。一致性評價(jià)猶如逆水行舟，探尋其內(nèi)在品質(zhì)的差異成為眼下業(yè)界的痛點(diǎn)。
溶出方法須有區(qū)分力
BE是連接藥學(xué)一致和療效一致的橋梁。4月8日，《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則(征求意見稿)》公開掛網(wǎng)征求意見，仿制藥是否豁免BE試驗(yàn)有了大方向。但記者獲悉，目前只有5%左右的品種不需變更工藝，再者，BE試驗(yàn)很難一次成功，能否如期通過一致性評價(jià)考驗(yàn)著每個(gè)企業(yè)。
廖文勝表示：“全面展開一致性評價(jià)已成為上市藥品的全新標(biāo)配，但程序和資料都與新報(bào)仿制藥幾乎沒有差異，且要求更進(jìn)一步。因此，其工作量和成本比過去開發(fā)一個(gè)新項(xiàng)目還要大。”他建議，企業(yè)應(yīng)選擇重點(diǎn)品種優(yōu)先開展，留足變更工藝、做BE、補(bǔ)充申請、審評排隊(duì)的時(shí)間。
他認(rèn)為：“為了提高成功率，應(yīng)先進(jìn)行體外溶出曲線研究。注意，溶出方法和條件必須有區(qū)分力。FDA認(rèn)可特定藥品具有其體外溶出/釋放曲線，允許不同釋放機(jī)理的存在，只要生物等效即可。我認(rèn)為，通過預(yù)BE(申辦者在進(jìn)行正式的BE研究之前在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn))建立溶出方法的體內(nèi)預(yù)測力，可不斷調(diào)整處方和工藝使溶出行為一致。因此，是否需要改處方和工藝，或者獲得BE豁免將大大加快進(jìn)度。而對不能豁免BE的項(xiàng)目，提高BE的成功率是關(guān)鍵。”
原則上，仿制藥需通過BE進(jìn)行一致性評價(jià)，符合BE豁免的品種采用體外溶出度方法。
廖文勝建議，“結(jié)合預(yù)BE獲取體內(nèi)外相關(guān)性的數(shù)據(jù)，對溶出方法進(jìn)行修正，使其既有區(qū)分力又有體內(nèi)預(yù)測力，通過調(diào)整處方和工藝使自制與參比制劑在有區(qū)分力和體內(nèi)預(yù)測力的溶出方法中溶出行為一致。預(yù)BE是檢驗(yàn)溶出方法體內(nèi)預(yù)測力的試金石，也是提高BE成功率的有效手段。”
“開展一致性評價(jià)，輔料是否符合所用給藥途徑，與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性，特別是對崩解和溶出度影響比較大的輔料加強(qiáng)研究迫在眉睫。如辛伐他汀的輔料歐美日等國的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)都不同，雜質(zhì)和溶出度也不同。”廣州仁恒醫(yī)藥研究院副院長賀立澤表示，應(yīng)加強(qiáng)包括有關(guān)物質(zhì)含量均勻度、批間質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的研究。
盤活存量 優(yōu)化增量
未來幾年，仿制藥進(jìn)入高質(zhì)時(shí)代后，“盤活存量、優(yōu)化增量”或許更需要以并購重組方式實(shí)現(xiàn)，支持產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整。專家認(rèn)為，今后對于政策風(fēng)險(xiǎn)明確、參照品易確定的品種，或BE難度較低的注射劑和豁免BE的品種，既可避免工藝不成熟帶來的風(fēng)險(xiǎn)，也不會有BE資源緊張的困惑，因此仿制藥的集中度會越來越高。
業(yè)界普遍認(rèn)為，在資金和時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)成為一致性評價(jià)關(guān)鍵的背景下，行業(yè)內(nèi)的資源將會加速流動，如技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托開發(fā)、聯(lián)合開發(fā)、成立合資公司等都將是實(shí)現(xiàn)品種和模式升級的手段。如正中醫(yī)藥一直在積極尋求合適的企業(yè)并購標(biāo)的，引進(jìn)新特藥物研發(fā)項(xiàng)目，然而在一致性評價(jià)的政策大潮下，一方面要考慮如何在業(yè)內(nèi)高效進(jìn)行資源優(yōu)化配置，一方面也要特別關(guān)注新政下的醫(yī)藥項(xiàng)目價(jià)值走勢及潛在風(fēng)險(xiǎn)。
如何把握一致性評價(jià)帶來的BD機(jī)會和風(fēng)險(xiǎn)?深圳信立泰藥業(yè)投資部副總經(jīng)理段楓認(rèn)為，并購成功的要素有兩點(diǎn)：一是價(jià)值判斷，產(chǎn)品是否與企業(yè)營銷資源匹配，即選擇匹配自身營銷團(tuán)隊(duì)的產(chǎn)品。二是估值。以信立泰收購信立坦為例，該項(xiàng)目估值修改7~8次，最后這個(gè)國內(nèi)原創(chuàng)高血壓藥物以3.39億元完成并購。“并購不必在乎一時(shí)得失。長遠(yuǎn)看，項(xiàng)目是否適合團(tuán)隊(duì)是關(guān)鍵，真正能給老板投資信心的是銷售團(tuán)隊(duì)。”
正如正中醫(yī)藥研發(fā)總監(jiān)何社輝所言：“生物仿制藥的投資也要注意風(fēng)險(xiǎn)，如復(fù)旦海泰藥業(yè)引進(jìn)的治療性乙肝疫苗進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，投資則花了22年。此外，臨床數(shù)據(jù)核查、未生產(chǎn)品種不予再注冊的風(fēng)險(xiǎn)、藥品生產(chǎn)許可證被吊銷的風(fēng)險(xiǎn)都值得關(guān)注。”
放大到整個(gè)行業(yè)來看，華潤三九醫(yī)藥股份有限公司藥學(xué)研究高級工程師陳周全從中藥的角度坦言：“首先，沒有長期堅(jiān)持的打算，中藥注射劑不易碰，注射劑是一個(gè)好產(chǎn)品，深入研究后是更好滿足臨床需求的第二種選擇。其次是要從經(jīng)典中掘金，如配方顆粒有值得深耕的理論及未來的政策依據(jù)。我認(rèn)為，能解決臨床的實(shí)際問題才是最重要的，新技術(shù)、新方法和新工藝等不一定能做出好的中藥新藥，匹配最重要。”
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